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Stanford CS 374 - Human and mouse genomic sequences reveal extensive breakpoint reuse in mammalian evolution

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L'analyse du réarrangement implique l'existence d'un grand nombre de très courts blocks de syntenie cachés, définis par les points de cassure localisés très près l’un de l’autre, qui étaient invisibles dans les données comparatives antérieures et ont été ignorés dans le modèle de la rupture aléatoire. •Pevzner et Tesler suggèrent un nouveau modèle d'évolution du chromosome qui postule que les génomes du mammifère sont mosaïques de régions fragiles avec haute propension aux réarrangements et régions solides avec faible propension pour les réarrangements.1. Introduction2. Anomalies ChromosomiquesPlanAnomalies chromosomiques•On appelle anomalie chromosomique tout remaniement du nombre ou de la structure des chromosomes.•Les remaniements résultent d’un accident survenant soit au cours de la méiose, soit au cours d’une mitose. Ils peuvent impliquer un ou plusieurs chromosomes.•On reconnaît par ailleurs les anomalies dites homogènes (quand toutes les cellules portent l’anomalie) et les anomalies en mosaïque (quand une fraction seulement des cellules est anormale).•Conséquences variables: les remaniements dits équilibrés (ni perte ni gain de matériel génétique) n’ont habituellement pas de conséquence pour le sujet porteur alors que les remaniements déséquilibrés se traduisent par des manifestations cliniques d’autant plus graves que la perte ou le gain de matériel est plus important.Anomalies du nombre•Mauvaise ségrégation des chromosomes au cours de la division cellulaire, les deux chromosomes d’une même paire migrant tous les deux vers la même cellule fille. Ces malségrégation peuvent s’observer aussi bien au cours de la mitose que de l’une des deux divisions de la méiose. Dans ce dernier cas, les gamètes formées auront deux copies d’un chromosome.•Ces remaniements sont toujours déséquilibrés mais certaines sont viables.- La plupart des anomalies des gonosomes. - Pour les autosomes, les trisomies 21,13,18, homogènes ou en mosaïque et les trisomies 8 et 9 en mosaïque.Anomalies de structureRéarrangements touchant un chromosome•Inversion paracentrique: deux cassures sur le même bras chromosomique et recollement après inversion du fragment. Pas de modification de l’indice centromérique.pericentrique: deux cassures sur le chromosome, une de chaque cote du centromère. Recollement après inversion du fragment centromérique. Modification de l’indice centromérique du chromosome le plus souvent.•Délétions: perte d’un fragment (Microdélétions: délétions de petite taille).•Duplication: présence en double exemplaire d’une région chromosomique –directe ou inversée.•Transpositions: déplacement d’un segment chromosomique d’une région à une autre d’un chromosome. Réarrangements touchant un chromosome•Translocation (réciproque): échange de matériel entre deux chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués.•Insertion: un fragment de chromosome est inséré au sein d’un autre.1. Introduction2. Anomalies Chromosomiques3. Théorie de la rupture aléatoirePlanSegments conservés•Segments (blocks) conservés: un segment chromosomique dont l’ordre et l’orientation des gènes sont conservés (syntenie). Ces segments sont délimités par des points de cassures. •Point (ou région) de cassure : position (ou région) de rupture entre blocks de gènes conservés.•Nadeau-Taylor (1984) identifient 180 blocks de gènes conservés entre l’homme et la souris. La longueur des segments apporte des arguments convaincants en faveur de la théorie de rupture aléatoire.Random breakage model (modèle de cassures aléatoires)Le support•Approximation à une distribution statistique exponentielle de densitéL étant la longueur moyenne de tous les segments.Problème •En 1984 ils n’avaient pas l’information complète des génomes LxeLxf/1)(•Nadeau-Taylor ont introduit les premières approches statistiques à l’étude de l’évolution et de la dynamique des génomes.•Avec le traitement statistique, on peut étudier les relations actuelles entre les différents génomes. Mais, pour inférer et comprendre l’histoire du réarrangement (scénario de réarrangements), des approches combinatoires sont nécessaires (Sankoff).•Pevzner et Tesler présentent une méthode qui combine l’approximation statistique et l’approximation combinatoire. Grâce à cette méthode, on obtient des données à meilleure résolution pour les séquences génomiques de l’homme et de la souris.Plan1. Introduction2. Anomalies Chromosomiques3. Théorie de la rupture aléatoire4. Génération des segments de syntenieLes segments de syntenie•Un grand nombre de segments dits conservés (par des anciennes méthodes) se sont avérés ne pas être entièrement conservés avec les nouvelles techniques et la venue des séquences complètes des deux génomes. •Cause:des micro-réarrangements multiples (3170) dans ces segments. •Distinction entre segments conservés courts engendrés par des micro-réarrangements et ceux induits par des erreurs d’assemblage.•GRIMM-Synteny: permet de détecter des segments de syntenie: des fragments qui peuvent être reconstruit par des micro-réarrangements en segments conservés. Les segments sont construits à partir de gènes orthologues (ancres) - régions codantes et non-codantes.Résultats•281 blocks de syntenie > 1Mb (Fig. 1a) entre l’homme et la souris (281-23 = 258 régions de cassure). Ces segments ont été reconstruit à partir de 558,678 gènes


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